Cele dintâi preocupări muzeale la Lugoj datează din anul 1872, când în timpul episcopului Ioan Olteanu, se constituie în carul reşedinţei episcopale greco-catolice – Muzeul diecezan. Ulterior episcopul Victor Mihalyi de Apşa dă amploare acestei iniţiative înzestrând muzeul cu un spaţiu aparte.

În 1888, prin eforturile episcopului Victor Mihaly de Apşa, este editat un Catalog al muzeului care la acea vreme cuprindea o numeroasă colecţie de piese arheologice, numismatice, de ştiinţe ale naturii şi documente.

În anul 1905 s-a înfiinţat Reuniunea de muzeu a Comitatului Caraş-Severin la iniţiativa canonicului Ioan Boroş şi sub patronajul Ministerului Cultelor, Instrucţiunii Publice şi Bibliotecilor, materialele cuprinse aici fiind grupate pe colecţii în felul următor : 1. Biblioteca şi arhiva, 2: Colecţia de Istorie Veche, 3. Colecţia etnografică, 4. Colecţia de Artă şi Industrie de Artă, 5. Colecţia de Ştiinţele Naturii. Sediul Reuniunii s-a aflat la etajul a II-lea al fostei Prefecturi a Comitatului Caraş-Severin. Paralel cu muzeul existent, în anul 1912 s-a înfiinţat sub egida Astrei un muzeu etnografic românesc în localul Parohiei ortodoxe române. Colecţiile muzeale au fost îmbogăţite cu materiale arheologice de epocă romană rezultate din cercetările efectuate între anii 1923-1925 de Ioan Boroş şi prof. univ. G. Mateescu din Cluj, în situl arheologic de la Tibiscum.

În perioada interbelică se organizează Muzeul judeţului Severin, reorganizat prin grija prof. Traian Simu între anii 1942-1943, editându-se cu această ocazie şi o broşură în care erau prezentate şi descrise cele mai importante obiecte din colecţiile muzeale.

În anii '50 Muzeul Judeţean devine Muzeul raional Lugoj conform noii organizări administrative. Cu această ocazie, pe lângă vechea colecţie a Reuniunii şi piesele rezultate din săpăturile arheologice proprii, el va include şi fosta colecţie diecezană.

Din anul 1968 Muzeul îşi va desfăşura activitatea în actuala locaţie. Clădirea a fost iniţial sediu de bancă (Nep Bank) fiind construită în intevalul 1899-1901. În perioada postbelică până în 1968 a fost sediul al IAS Lugoj.

În decembrie 1984 a fost inaugurat un nou obiectiv muzeal şi anume „Casa Personalităţilor” care a prezentat personalităţi ale istoriei şi culturii locale – oameni politici, de ştiinţă, scriitori, muzicieni şi artişti plastici. În general a fost prezentată o istorie a Lugojului cuprinsă cronologic între revoluţia de la 1848 şi contemporaneitate, ilustrată printr-o galerie bogată de personaje, dominată de figurile lui Eftimie Murgu, Valeriu Branişte, A.C. Popovici, Coriolan Brediceanu, Traian Vuia, Ion Vidu, Filaret Barbu, Traian Grozavescu, etc.

În imediata vecinătate a casei Personalităţilor s-a aflat Casa Muzicii, deţinătoare a valorilor aparţinătoare vieţii muzicale lugojene începând cu primele decenii ale secolului al XIX-lea şi până în contemporaneitate.

Ultimele două obiective muzeale menţionate mai sus sunt în prezent dezafectate, clădirile care le adăposteau fiind retrocedate.

Muzeul de Istorie şi etnografie Lugoj este o instituţie de cultură de drept public finanţată de la bugetul de stat fără scop lucrativ, care în baza Legii 311 din 2003, republicată şi modificată prin Legea 12 din 2006, colecţionează, conservă, cercetează, restaurează, valorifică (comunică şi expune), în scopul cunoaşterii, educării şi recreerii mărturii materiale şi spirituale ale existenţei şi evoluţiei comunităţilor umane. Unitatea desfăşoară activităţi de cercetare în domeniul istoriei, arheologiei şi etnografiei, rezultatele cercetărilor fiind publicate în reviste de specialitate. În domeniul bunurilor de patrimoniu se întocmesc fişe analitice de evidenţă, fişe de clasare în categoria fond sau tezaur, precum şi activităţi de restaurare-conservare, inventariere, depozitare şi supraveghere a acestora. Periodic sunt organizate şi mediatizate expoziţii temporare şi simpozioane ştiinţifice.

În structura organizatorică a instituţiei activitatea se desfăşoară pe două compartimente: de specialitate, conform profilului instituţiei şi adminstrativ.

Muzeul din Lugoj este un muzeu mixt, de importanţă locală, lipsit de gestiune economică proprie, aflat în subordinea Consiliului Municipal care la propunerea conducerii instituţiei stabileşte anual organigrama şi aprobă bugetul de venituri şi cheltuieli. Activitatea muzeului se desfăşoară pe baza unui Regulament de organizare şi funcţionare supus aprobării Consiliului Local în temeiul căruia se întocmeşte Regulamentul de ordine interioară, iar sarcinile fiecărui angajat sunt cuprinse în fişa postului, întocmită în funcţie de legislaţia în vigoare şi de necesităţile instituţiei.